La Cistite Interstiziale (CI), conosciuta anche come sindrome del dolore vescicale (Bladder Pain Syndrome - BPS), sindrome della vescica dolorosa (Painful Bladder Syndrome - BPS) o sindrome della vescica ipersensibile (Hypersensitive Bladder Syndrome - HBS), è una condizione invalidante la cui eziologia non è nota. E’ caratterizzata principalmente da dolore pelvico cronico, senso di tensione o di pressione a livello sovrapubico e dolore di origine vescicale correlato alla fase di riempimento del viscere e associato a sintomi quali: urgenza minzionale diurna, nocturia e disuria. I sintomi possono assomigliare a quelli di una cistite acuta batterica anche in assenza di infezione; i test e gli esami non rilevano malattie riconoscibili ma la sintomatologia può essere così severa da rendere la persona affetta inabile alla vita quotidiana relazionale, familiare, lavorativa. Fortemente compromessa risulta in molti casi la sfera psicologica: con
riduzione dell’autostima e della sicurezza. La qualità della vita può diventare molto scadente, il rischio di depressione, perdita del sonno, ansia, stress, disfunzioni sessuali, attacchi di panico e difficoltà ad avere dei rapporti sociali normali, è molto elevato nei pazienti che soffrono di CI/BPS. L’International Continence Society (ICS), l’American Urological Association (AUA), la Society of Urodinamics and Female Urology (SUFU) e la European Society for the Study of Interstitial Cystitis (ESSIC), così come altre autorevoli società internazionali, definiscono la CI/BPS come “una spiacevole sensazione di dolore, pressione o disagio legata alla vescica e
associata a sintomi del basso tratto urinario presente da almeno 6 settimane, in assenza di infezioni o di cause identificabili, caratterizzata da urgenza e frequenza minzionale, accompagnata da intenso dolore pelvico spesso localizzato alla vescica o all’uretra e da difficoltà di svuotamento vescicale che può arrivare fino alla ritenzione”.

IPOTESI PATOGENETICHE
Come già esplicitato le cause della CI/BPS sono attualmente sconosciute ma nel corso degli anni si sono delineate varie ipotesi.

*Difetto della mucosa vescicale. Lo strato di rivestimento della mucosa è formata dai cosiddetti GAG (glicosaminoglicani), mucopolisaccaridi con proprietà idrorepellenti e ammortizzanti, che rivestono la parete interna della vescica rendendola impermeabile all’urina e resistente ai microtraumi. Per cause ancora in parte sconosciute, questi GAG perdono in parte la loro funzione, facendo sì che la parete vescicale diventi porosa e permettendo all’urina di penetrare all’interno dei tessuti della vescica provocando irritazione ed infiammazione cronica.

* Iperattivazione mastocitaria. In pazienti affetti da CI/BPS è stato riscontrato il doppio del numero di mastocitiattivati nell’urotelio e dieci volte di più nel detrusore rispetto al gruppo di controllo ed è stato ampiamente dimostrato il ruolo che i mastociti rivestono nel complesso processo delle infiammazioni.

* Processo autoimmune. Tale eziologia trova giustificazione nella presenza di patologie associate alla CI/BPS come fibromialgia, sindrome dell’intestino irritabile, sindrome della stanchezza cronica, sindrome di Sjogren, artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico, tiroidite di Hashimoto, cefalea essenziale ed altre.

* Infiammazione neurogenica. L’ aumento di impulsi a partenza dal midollo spinale provoca una stimolazione continua sulle terminazioni nervose, responsabili del funzionamento vescicale, determinando un’infiammazione cronica (neuroflogosi).

*Infezioni batteriche ricorrenti. Pazienti a cui è stata fatta diagnosi di CI/BPS riferiscono l’esordio dei loro sintomi con cistiti ricorrenti di natura batterica che possono scatenare un processo di infiammazione cronica.

*Predisposizione genetica. Viene stimato un rischio 17 volte più elevato di sviluppare la patologia nelle parenti di primo grado di persone con diagnosi di CI/BPS rispetto alla popolazione generale. Pertanto, una volta posta diagnosi di CI, una raccomandazione utile consiste nella verifica clinica sui famigliari.

La diagnosi di CI/BPS può essere difficile perché i/le pazienti presentano sintomi sovrapposti correlati agli organi intestinali, ginecologici, urologici e del pavimento pelvico. Si tratta nella maggior parte dei casi di una diagnosi diesclusione di altre patologie e si basa sulla storia clinica del paziente attraverso l’esecuzione di una attenta anamnesi.
In pazienti prevalentemente di sesso femminile con età compresa tra i 30 e i 40 anni con presenza da almeno 6 mesi disegni e sintomi quali dolore, disagio e pressione a livello pelvico con riferimento vescicale e/o irradiati all'uretra, allaregione perineale o sovrapubica accompagnati ad almeno uno dei seguenti sintomi minzionali: persistente forte stimolo alla minzione, pollachiuria, nocturia; in assenza di altre malattie che possano causare tale sintomatologia, gli specialisti devono considerare la possibilità che si possa trattare di CI/BPS.

Ai fini diagnostici deve essere garantita una valutazione complessiva che consideri:
- diario minzionale con registrazione dell’orario e del volume delle urine di almeno 3 gg di cui 1 lavorativo;
- esame obiettivo pelvico con valutazione dei trigger point a livello vaginale, vulvare e rettale;
- esame chimico-fisico delle urine ed urinocoltura per verificare la presenza di una eventuale infezione batterica;
- ulteriori esami di laboratorio sono utili ad escludere patologie simili pur tuttavia non escludendo
necessariamente una diagnosi di CI/BPS (vedi elenco delle malattie confondenti).
“La valutazione di base dovrebbe includere una attenta anamnesi, esame fisico ed esami di laboratorio per documentare i sintomi e segni che caratterizzano la CI/BPS ed escludere altri disturbi che potrebbero essere la causa dei sintomi del paziente (Criterio Clinico AUA).”

Indagini strumentali
 

Esame urodinamico - indagine opzionale ma utile per escludere una disfunzione neurogena del basso apparato urinario e per definire la presenza di una dissinergia detrusore-sfintere, un'iperattività del detrusore e per valutare lafunzione vescicale basale (capacità vescicale, sensibilità propriocettiva, incontinenza urinaria, il pattern minzionale, ostruzione cervico-uretrale, disfunzione muscolare del pavimento pelvico, etc).

Cistoscopia con idrodistensione in anestesia – indagine che permette di escludere una neoplasia o altre patologievescicali, ed evidenziare aspetti diagnostici specifici anche se non patognomonici (glomerulazioni, ulcere di Hunner,riduzione della capacità anatomica della vescica).
Tramite l’indagine cistoscopica la CI/BPS è stata tradizionalmente classificata in forma non ulcerativa e formaulcerativa.
La forma non ulcerativa è quella più comune, caratterizzata dalla presenza di “petecchie emorragiche” (presenza su tre quadranti di almeno 10 zone emorragiche/quadrante) che compaiono con la cistoscopia e distensione vescicale, tale forma è osservabile nel 90% dei casi anche se la procedura comporta la presenza sia di falsi positivi che di falsi negativi.
La forma ulcerativa riscontrabile nel 5 – 10% dei casi è caratterizzata dall’osservazione cistoscopica delle ulcere diHunner: una o più lesioni ulcerative della mucosa vescicale nella forma di chiazze eritematose con piccoli vasi che convergono verso una zona cicatriziale centrale con depositi di fibrina e coaguli.“La cistoscopia e/o l’esame urodinamico dovrebbero essere considerati quando la diagnosi è in dubbio; queste indagini non sono necessarie per fare diagnosi in casi non complicati (Parere di Esperti AUA)”.
Biopsia vescicale profonda - è un’indagine utile solo se indicata, per escludere altre patologie (ad esempio un tumore della vescica) e per confermare la diagnosi di CI/BPS; l’esito negativo consente comunque di effettuare la diagnosi e lacertificazione di CI/BPS se gli altri criteri sono rispettati. La presenza di mastociti nella tonaca muscolare è suggestiva per cistite interstiziale.
I criteri diagnostici sono tutt’ora in corso di ridefinizione, esistono anche dei markers diagnostici, attualmente in fase di studio quali: l’APF (anti proliferative factor), l’HB-EGF (heparin binding epidermal growth factor), GP51, EGF.Utile ai fini diagnostici risulta anche la compresenza di altre patologie riportate nella tabella sottostante alcune dellequali suggeriscono un possibile ruolo comune dovuto alla disfunzione del sistema immunitario. Di seguito si riporta lo schema logico per la corretta diagnosi di CI/BPS.

EQUIPE ASSISTENZIALE
Il team dei professionisti da coinvolgere deve necessariamente essere multiprofessionale, in particolar modo al momento della diagnosi, ma anche nelle fasi successive legate alla definizione del piano assistenziale e riabilitativoindividualizzato, e all’eventuale comparsa e necessità di trattamento di patologie secondarie associate.
Le figure professionale coinvolte nel processo di presa in carico del paziente con CI/BPS sono:
- Urologo (specialista di riferimento)
- Infermiere
- Ginecologo
- Terapista del dolore
- Gastroenterologo/Proctologo
- Neurologo/Tecnico di neurofisiopatologia
- Reumatologo/Immunologo
- Fisiatra/Fisioterapista
- Psicoterapeuta/Sessuologo
- Dietista

Il razionale nella definizione di un approccio terapeutico deriva comunemente dalla conoscenza delle cause scatenanti e del meccanismo fisiopatologico che determina la malattia. Per tale ragione nella CI/BPS non essendo certe né l’eziologia, che risulta multifattoriale, né la catena che induce il danno organico e funzionale, non esiste allo stato attuale un unico trattamento che sia efficace in tutti i quadri clinici ed in grado di alleviare la sintomatologia.

“Le strategie terapeutiche dovrebbero procedere utilizzando prima le terapie più conservative ed impiegando successivamente quelle meno conservative se il controllo dei sintomi non è tale da garantire una qualità di vita accettabile;a causa della loro irreversibilità, i trattamenti chirurgici (diversi da folgorazione delle lesioni di Hunner) sono generalmenteindicati solo dopo che altre alternative terapeutiche sono risultate inefficaci o in qualunque momento nei rari casi in cui èstato confermato che la qualità di vita del paziente suggerisce un rapporto rischio-beneficio positivo per gli interventi di chirurgia maggiore: stadio terminale, vescica fibrotica (Criterio Clinico AUA).”

Le opzioni terapeutiche comprendono:
- trattamenti conservativi (terapia comportamentale, terapia riabilitativa, riduzione dello stress, dieta particolare);
- terapia farmacologica orale;
- instillazioni endovescicali;
- idrodistensione vescicale con eventuale resezione trans-uretrale (TUR);
- trattamenti nell’ambito di protocolli sperimentali;
- terapia chirurgica maggiore.

TRATTAMENTI CONSERVATIVI (1^ linea)

Comprendono una serie di approcci di base volti a migliorare la qualità di vita e ad aumentare la compliance verso la malattia e le terapie proposte, si tratta per lo più di consigli basati sull’esperienza clinica.
La terapia comportamentale include la registrazione su un diario della frequenza e del volume minzionale; il controllo dell’idratazione, la ginnastica della muscolatura del pavimento pelvico, la postura e il training vescicale per l’incremento dell’intervallo minzionale, nei casi in cui prevale il sintomo frequenza rispetto al dolore.
La terapia riabilitativa del pavimento pelvico prevede l’invio al fisiatra del Presidio di riferimento regionale, per valutare la necessità di integrare la terapia medica con la fisioterapia definendo un Progetto Riabilitativo Individuale che può prevedere diverse tipologie di approccio, con tecniche di rilassamento muscolare manuale soprattutto nei casi di disfunzione del pavimento pelvico o di vulvodinia, counselling, biofeedback per il rilassamento muscolare, elettroterapia antalgica (TENS), ultrasuonoterapia. Dovrebbero essere evitati tutti gli esercizi di rinforzo i muscoli pelvici.
Altre indicazioni riguardano la riduzione dello stress con riduzione dell’orario di lavoro, esercizi di meditazione, utilizzo di tecniche di coping, partecipazione a gruppi di supporto e a programmi di informazione anche proposti da associazioni di pazienti.
Diete particolari normalmente sono individualizzate, e basate nell’identificazione dei cibi da evitare (soprattutto alimenti e bevande acide) utilizzando un diario del cibo.
Agopuntura, naturopatia e omeopatia sono terapie complementari riportate per completezza nel presente documentoma non suffragate da evidenze scientifiche.

LA TERAPIA FARMACOLOGICA ORALE (2^linea)

La terapia orale rappresenta, secondo le raccomandazioni AUA, la seconda linea di trattamento nell’approccio al paziente con CI/BPS.
In caso di inefficacia di un principio attivo è consigliata la sospensione dopo tre mesi e la sostituzione con altrofarmaco alternativo.
“Amitriptilina, cimetidina, idrossizina, o polisolfato pentosano possono essere somministrati come farmaci di seconda scelta per via orale.

TRATTAMENTI ENDOVESCICALI (2^linea)

Analogamente alla terapia orale anche i trattamenti endovescicali appartengono al secondo livello terapeutico per la CI/BPS secondo le linee guida AUA ed agiscono secondo due meccanismi principali: il reintegro della barriera endoteliale e l’azione anti-infiammatoria topica. La loro prescrizione può essere effettuata contemporaneamente alla somministrazione di farmaci per via orale o iniziare in caso di fallimento della terapia orale. Il trattamento instaurato dovrebbe essere mantenuto per almeno 1 anno a dosi settimanali/mensili. In caso di beneficio clinico, per prevenire la ricomparsa dei sintomi, la terapia dovrebbe essere proseguita a dosi di mantenimento bimestrali/trimestrali per periodi non superiori a sei mesi eventualmente ripetibili, ma intervallati da periodi di sospensione per minimizzare la dipendenza psicologica.

I farmaci utilizzati sono: Acido ialuronico, Condroitin solfato, Acido ialuronico + Condroitin solfato,Dimetilsulfossido, Eparina e Lidocaina cloridrato

PRODOTTI IN ASSOCIAZIONE
E’ autorizzata la fornitura in associazione di ulteriori prodotti in quanto presenti nel registro nazionale alimenti ai fini
medici speciali quali utili trattamenti di supporto utilizzati in associazione con altri trattamenti farmacologici.
- Palmitoiletanolamide ultramicronizzata ( 300/600 mg)
- Palmitoiletanolamide micronizzata e trans-polidatina 

PRESCRIZIONE E FORNITURA FARMACI
I farmaci essendo utilizzati off label ad eccezione degli oppioidi che sono on label, vengono forniti in distribuzione diretta sulla base di una prescrizione effettuata dallo specialista  e corredato dal consenso informato del paziente.
Per la fornitura dei farmaci il paziente si deve rivolgere direttamente alle strutture deputate presso l’azienda di residenza.
La fornitura dei farmaci somministrati in regime ambulatoriale o di ricovero è a carico della struttura che effettua la prestazione.

TRATTAMENTI NELL’AMBITO DI PROTOCOLLI SPERIMENTALI (4^-5^ linea)
In letteratura sono citati alcuni trattamenti possibili che necessitano di ulteriori studi e approfondimenti scientifici al fine di valutarne l’effettiva efficacia. Tra questi vi sono le infiltrazioni intradetrusoriali di tossina botulinica e la neuromodulazione delle radici sacrali (NMS). Nel primo caso la metodologia è gravata dal rischio di sviluppare disuria e ritenzione urinaria e pertanto risulta necessario l’addestramento del paziente alla manovra dell’autocateterismo, la NMS può essere utilizzata nei pazienti con prevalente dolore, urgenza sensitiva o motoria, ritenzione urinaria e disfunzione neuro-muscolare del pavimento pelvico. Le linee guida AUA indicano tali possibilità terapeutiche come opzioni cliniche soggetta comunque ad attenta valutazione in base ad un’analisi puntuale del rischio/beneficio per il paziente.
“La tossina botulinica A (BTX-A) può essere somministrata per via intradetrusoriale nel caso in cui altri trattamenti non abbiano fornito un adeguato controllo dei sintomi e un miglioramento della qualità della vita o se il medico e il paziente concordano sul fatto che i sintomi richiedono questo approccio. Il paziente deve essere disposto ad accettare la possibilità di dover effettuare l'auto-cateterismo intermittente dopo il trattamento (Opzione C).” “Preliminarmente può essere effettuata una prova di neuromodulazione e, in caso di successo, può essere impiantato un dispositivo a permanenza se altri trattamenti non hanno fornito un adeguato controllo dei sintomi e un miglioramento della qualità della vita o se il medico e il paziente concordano su questo approccio (Opzione C)”.

TERAPIA CHIRURGICA MAGGIORE (6^ linea)
I trattamenti chirurgici, di cistectomia completa/incompleta (totale o sovra-trigonale) con enterocistoplastica di sostituzione o di ampliamento, a causa della loro invasività ed irreversibilità, sono indicati solo in rari casi e solo dopo che le alternative terapeutiche hanno fallito, oppure quando la malattia è allo stadio terminale con l’accertamento di una vescica fibrotica, di una ridotta capacità d’organo e quando la qualità della vita del paziente suggerisce una valutazione positiva dei rischi/benefici nei confronti di una chirurgia demolitiva. “Interventi di chirurgia maggiore possono essere effettuati in pazienti accuratamente selezionati, per i quali tutte le altre terapie non sono riuscite a fornire un adeguato controllo dei sintomi e della qualità della vita” (Opzione C).

Una volta inquadrata dal punto diagnostico, certificata la patologia e definito l’approccio terapeutico, il paziente può essere seguito al domicilio con il supporto del proprio MMG, in considerazione della cronicità della patologia stessa. In caso sia necessario l’effettuazione di prestazioni specialistiche o controlli periodici il riferimento può essere il presidio ospedaliero di afferenza; in caso di evoluzione della malattia o dell’aggravamento della sintomatologia, di comparsa di
complicanze o di associazione con altre patologie, il MMG può avvalersi della consulenza del Centro di riferimento regionale per l’eventuale rimodulazione del PAI.

Gli esami e le prestazioni indicati durante il follow-up clinico sono:
- esame fisico pelvico inclusa l’esplorazione vaginale e vulvare con valutazione dei trigger point;
- test del contatto vulvare;
- esplorazione rettale nel maschio;
- esame urine con sedimento, urinocoltura, citologia urinaria per ricerca di cellule tumorali maligne (ctm nel sedimento
urinario di 3 campioni), diario minzionale con orario e volume urinario di almeno 3 gg di cui almeno 1 lavorativo;
- questionari strutturati (Sant–O’leary) allo scopo di monitorare la risposta clinica e l'efficacia dei trattamenti;
- misurazione del dolore (scala VAS - Visual Analogue Scale);
- misurazione del dolore pelvico e urgenza/frequenza (scala PUF);
- misurazione della qualità della vita (questionari SF12 e SF36).
G

li esami e le prestazioni opzionali in funzione del quadro clinico sono:
- tamponi uretrali e vaginali per ricerca micoplasmi;
- ecografia addome superiore ed inferiore con valutazione del residuo post-minzionale;
- uroflussometria con valutazione del residuo post-minzionale;
- cistoscopia;
- studio urodinamico (cistomanometria + studio pressione/flusso + profilometria uretrale + uroflussometria);
- cistoscopia con idrodistensione in narcosi (se indicata);
- biopsia vescicale profonda (se indicata).